Хормонално лечение на ендометриоза – част 1

от | сеп. 14, 2022 | Говори лекарят, Лечения и подходи | 0 коментари

Статията е писана по повод уебинара „Хормонално лечение на ендометриоза“ – с д-р Атанас Александров

 

Ендометриозата е заболяване, при което тъкан, наподобяваща лигавицата на матката (ендометриум) разраства извън маточната кухина върху останалите органи в таза. Растежът на ендометроидната тъкан се стимулира от действието на женските полови хормони (главно естрогени) и води до хроничен възпалителен процес, предизвикващ основните симптоми на заболяването: хронична болка и инфертилитет.

Смята се, че ендометриозата засяга около 10% от жените в репродуктивна възраст, като заболяването постепенно прогресира с течение на времето в резултат на продължителното действие на естрогените, стимулиращи растежа на ендометриозните огнища.

 

Хормоните

 

Хормоните играят основно значение за началото и за прогресията на болестта и тяхната “контролирана регулация” от страна на медицинските специалисти стои в основата на лечението на това заболяване. Същевременно “манипулирането” на хормоните обикновено нарушава нормалните физиологични механизми в организма и възпрепятства настъпването на бременност по време на лечението, което естествено е изключително важен момент за младите жени в репродуктивна възраст. Именно поради тези причини е важно да познаваме в детайли патофизиологичните механизми, по които се развива ендометриозата, както и медикаментите, които ни позволяват да контролираме тези процеси, техните силни и слаби страни, както и техните странични и нежелани ефекти.

 

Какво е хормон?

 

Първо трябва да си изясним какво е това “хормон”. Според официалната терминология хормонът е ​​веществото, отделяно от определени жлези, което регулира дейността на определени органите.

Хормоните достигат до различни части на тялото чрез кръвоносната система и осъществяват своята функция посредством специфични молекули, наречени рецептори. Хормоните и рецепторите действат на принципа “ключ-ключалка”.

Рецепторите са молекулите, чрез които хормоните осъществяват своята дейност и са с не по-малко значение от тях! Например, при синдрома на Морис има дефект в рецепторите за тестостерона (мъжкият полов хормон), вследствие на което, макар и с генетичен код на мъж (т.е. с XY хромозомен набор), пациентите на външен вид изглеждат като жени с развити вулва и бюст.

Хормоните и рецепторите регулират организма на много нива, стъпаловидно, като всяко следващо стъпало контролира предходното по механизма на обратна връзка.

 

Какво означава това:

 

Разглеждайки репродуктивната система при жената и максимално опростявайки връзките в нея, от хипоталамуса (най-високото ниво в системата) се отделя пулсативно (т.е. не постоянно, а с определена ритмичност, което е от изключително важно значение, по-надолу ще се разбере защо) гонадотропин-освобождаващ хормон или GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), който регулира хипофизата (второ ниво в системата), отделяща фоликулостимулиращ хормон FSH (Follicle – Stimulating Hormone) и лутеинизиращ хормон LH (Luteinizing Hormone), стимулиращи растежа и развитието на фоликулите в яйчниците (трето ниво), секретиращи естрогени, най-вече естрадиол Е2, в първата пред овулаторна фаза на менструалния цикъл, и прогестерон Р4 – след овулацията и образуването на жълто тяло от доминантния фоликул.

 

Естрогените 

 

Естрогените и прогестеронът са стероидни хормони, които влияят на всички органи и системи, но тук ще се концентрираме най-вече върху ефекта им върху маточната лигавица и обратната връзка с хипоталамуса.

Когато достигнат високи стойности, естрогените потискат образуването и секрецията на GnRH от хипоталамуса, което съответно води до намаляване нивата на естрогените и съответно реактивация на хипоталамуса и отделянето на GnRH. Този механизъм на самоконтрол представлява т.нар. механизъм на отрицателна обратна връзка.

 

Какво се случва в матката?

 

Под влияние на естрогените в преди овулаторната фаза на цикъла лигавицата на матката (ендометриум) се разраства, тъй като Е2 стимулира ендометриалните клетки, те се делят и увеличават своя брой, което води до удебеляване на лигавицата, което се наблюдава при ехография.

След като стане овулацията, доминантният фоликул се превръща в т.нар. жълто тяло, отделящо основно прогестерон Р4, доминиращият хормон през втората фаза на менструалния цикъл. Прогестеронът блокира деленето на ендометриалните клетки и стимулира структурни промени както в самите клетки, така и в цялостния строеж на лигавицата, подготвящи ендометриума за евентуалната имплантация на оплодената яйцеклетка.

Тези промени се обединяват с термина “децидуализация” и представляват уголемяване на отделните клетки, натрупване на богати на гликоген везикули в тях, образуване на дълбоки жлези в лигавицата, изпълнени с хранителни вещества, които да послужат на имплантирания ембрион. Двата основни хормона Е2 и Р4 са в перфектно равновесие и нарушаването на баланса между тях води до съответните отклонения. Например, когато Е2 преобладава без Р4 да му противостои, ендометриалната лигавица се разраства без ограничения и този неконтролируем растеж стои в основата на развитието на ендометриалния карцином. Когато пък Р4 преобладава, лигавицата на матката постепенно атрофира, тъй като няма стимул от Е2 за растеж, което обяснява т.нар. пробивни кръвотечения или зацапвания при лечението с прогестеронови препарати.

 

Източник: Wikipedia Commons; Автори: Lu Kong, Ting Zhang, Meng Tang and Dayong Wang; https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hypothalamic%E2%80%93pituitary%E2%80%93gonadal_axis_in_females.png

 

Какво става при пациентките с ендометриоза?

 

Естрадиол

Според проучванията пациентките с ендометриоза имат повишена чувствителност към Е2 и относителна резистентност към Р4. Според Marquardt et al. това се дължи основно на повишена активност и концентрация на един от рецепторите за Е2, а именно на естрогеновият рецептор тип 2, за сметка на прогестероновите рецептори, чиято концентрация общо е намалена, като една от изоформите на рецептора за прогестерон PR-A значително доминира над другия основен вид PR-B.

Дисбалансът в това съотношение стимулира пролиферацията на ендометриозните клетки и растежа на лезиите без тази ендометроидна тъкан да достига до крайната фаза на матурация и децидуализация. Освен в растежа, естрадиолът играе основна роля и в процеса на възпалението в ендометриозните огнища – причината за болката и образуването на сраствания при пациентите с ендометриоза.

Естрадиолът води до активиране на възпалителните механизми и отделянето на възпалителни медиатори, които дразнят нервните окончания и водят до характерната за заболяването болка. Установено е, че Е2 стимулира невро ангиогенезата – образуването на нови съдове, подхранващи периферните нерви, а в самите ендометриозни огнища се наблюдава повишена концентрация на нервни окончания за болка – т.нар. ноцирецептори.

 

Прогестерон

Както става ясно от изказаното до сега, повишената чувствителност към естрогените и относителната резистентност към прогестерона имат основно значение за възникването и прогресията на заболяването. Затова и терапията с хормонални препарати стои в основата на симптоматичното лечение в третирането на пациенти с ендометриоза.

Благодарение на напредъка на медицината днес разполагаме с множество препарати, влияещи на различни нива от системата хипоталамус – хипофиза – яйчник, чрез които да се намали стимулиращото въздействие на естрадиола, да се увеличи ефекта на прогестерона върху ендометриозните огнища и по този начин да се ограничи растежа, възпалението и симптомите на ендометриозата.

Разработени са много ръководства и препоръки от различни дружества относно медикаментозното лечение на ендометриоза. Първо, трябва да се отбележи следното: ендометриозата е хронично заболяване и изисква продължително лечение с години. Целта на терапията не е излекуване на заболяването, а облекчаване на симптомите и намаляване на възпалителния процес и растежа на лезиите. Подобно на други хронични заболявания като хипертония и диабет, лечението трябва да бъде постоянно и ако случайно бъде прекъснато за дълъг период, симптомите се завръщат.

 
Друг важен въпрос е: трябва ли задължително лечението да бъде хормонално?

 

Противовъзпалителните медикаменти и болкоуспокояващите не са ли достатъчни? Според Европейската асоциация по човешка репродукция и ембриология ESHRE нестероидните противовъзпалителни средства, метамизолът (аналгин), парацетамолът и другите налични до този момент нехормонални препарати не са така ефективни, колкото хормоналните медикаменти и лекарствата, влияещи върху Е2 и Р4.

Също така трябва да се отбележи, че хормоналните препарати в голямата си част блокират нормалната функция на оста хипоталамус – хипофиза – яйчник, забременяването е затруднено или дори невъзможно по време на лечението, за което трябва да се предупредят пациентите, използващи такъв тип терапия и тъй като става въпрос за жени в репродуктивна възраст. Понякога трябва да се приоритизира – ако основното оплакване е болката, то тогава се налага медикаментозно или оперативно лечение, но ако проблемното забременяване е основният симптом, то той на първо време трябва да се разреши. 

 

В предстоящите статии ще разгледаме най-широко разпространените и използвани хормонални препарати за лечението на ендометриоза към настоящия момент.

Детайлното описание на всички възможни продукти на фармацевтичния пазар би било прекалено трудоемко за изпълнение и твърде дълго, затормозяващо и мудно за четене от страна на читателите, затова ще се разгледат основните групи и като примери ще се използват най-често използваните лекарства.

Важно е да се отбележи, че към настоящия момент авторът (Атанас Александров) няма никакви финансови, договорни или други отношения с която и да е фармацевтична компания и целта на статията е информиране на пациентите с ендометриоза за новите препоръки в хормоналното лечение, а не популяризирането на един или друг препарат. 

 

Автор: д-р Атанас Александров

 

 

Използвана литература:

  1. ESHRE Management of women with endometriosis Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology; ESHRE Endometriosis Guideline Development Group September 2013.
  2. Vercellini P, Buggio L, Frattaruolo MP, Borghi A, Dridi D, Somigliana E. Medical treatment of endometriosis-related pain. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Aug;51:68-91. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2018.01.015. Epub 2018 Feb 15. PMID: 29530425.
  3. Sauvan M, Chabbert-Buffet N, Canis M, Collinet P, Fritel X, Geoffron S, Legendre G, Wattier JM, Fernandez H. Traitement médical de l’endométriose douloureuse sans infertilité, RPC Endométriose CNGOF-HAS [Medical treatment for the management of painful endometriosis without infertility: CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines]. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2018 Mar;46(3):267-272. French. doi: 10.1016/j.gofs.2018.02.028. Epub 2018 Mar 3. PMID: 29510966.
  4. van Vlijmen EF, Wiewel-Verschueren S, Monster TB, Meijer K. Combined oral contraceptives, thrombophilia and the risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2016 Jul;14(7):1393-403. doi: 10.1111/jth.13349. Epub 2016 Jun 16. PMID: 27121914.
  5. Marquardt RM, Kim TH, Shin JH, Jeong JW. Progesterone and Estrogen Signaling in the Endometrium: What Goes Wrong in Endometriosis? Int J Mol Sci. 2019 Aug 5;20(15):3822. doi: 10.3390/ijms20153822. PMID: 31387263; PMCID: PMC6695957.