Хормонално лечение на ендометриоза – част II

от | сеп. 22, 2022 | Александров, Говори лекарят, Лечения и подходи | 0 коментари

Противозачатъчна терапия и прогестинови препарати

 

В следващите редове ще разгледаме най-широко разпространените и използвани хормонални препарати за лечението на ендометриоза към настоящия момент.

Детайлното описание на всички възможни продукти на фармацевтичния пазар би било прекалено трудоемко за изпълнение и твърде дълго, затормозяващо и мудно за четене от страна на читателите, затова ще се разгледат основните групи и като примери ще се използват най-често използваните лекарства.

Важно е да се отбележи, че към настоящия момент авторът (Атанас Александров) няма никакви финансови, договорни или други отношения с която и да е фармацевтична компания и целта на статията е информиране на пациентите с ендометриоза за новите препоръки в хормоналното лечение, а не популяризирането на един или друг препарат. 

 

Kомбинирани орални контрацептиви

 

Най-често прилаганата група медикаменти за лечение и облекчаване на симптомите на ендометриоза са комбинираните Орални Контрацептиви (ОК), по-известни у нас като “противозачатъчни”. Тези лекарства съдържат различно количество естроген (най-често под формата на етинил естрадиол ЕЕ) и прогестин (синтетичен прогестерон).

Според количеството на естрадиола ОК се делят на нискодозови с <50 мкгр Е2 и микродозови с <20 мкгр Е2.

Прогестините са синтетични аналози на прогестерона, които проявяват в различна степен някои от ефектите му. Например, някои прогестини имат изразен минералкортикоиден ефект, което води до задържане на вода и характерното “подуване”, от което се оплакват една част от пациентите, приемащи ОК.

Друг страничен ефект, до които могат да доведат прогестиновите препарати, е слабо изразено андрогенното действие, най-често изразяващо се с омазняване на кожата и косата, появата на акне и повишаване на окосмяването.

Детайлното описание на всички възможни комбинации от естрадиол и различен тип прогестин е извън целите на статията, но при всички ОК механизмът на действие е един и същ: приемът на “външни” Е2 и Р4 замества произвежданите от яйчниците хормони, поддържайки ги в сравнително постоянни стойности, блокирайки отделянето на FSH и LH, съответно водещо до супресия на овулацията и невъзможност за забременяване.

В случаите с ендометриоза, прогестиновата компонента на ОК ограничава възпалителния процес и растежа на ендометриозните огнища.

А какво става с естрогена в ОК? Логично е от изказаното досега да се предположи, че ЕЕ в ОК стимулира ендометриозните лезии. Всички клинични проучвания досега обаче опровергават тази хипотеза, дори напротив – доказано е, че противозачатъчните значително намаляват симптомите на дисменорея и тазова болка при пациентите с ендометриоза (Vercellini et al. 2018).

Блистер комбинирани орални контрацептиви. Photo by Reproductive Health Supplies Coalition on Unsplash 

 

Ползи от приема на орални контрацептиви

 

Оралните контрацептиви доказано намаляват количеството на отделяната менструална кръв, чийто обем е повишен при пациенти с ендометриоза. Това води до намаляване и на количеството на т.нар. ретроградна менструация, която според една от теориите е в основата на развитието на ендометриозните огнища.

Противозачатъчните са лекарство за първи избор в лечението на ендометриоза в препоръките на много международни асоциации и национални дружества (ESHRE, Френското дружество по акушерство и гинекология).

Освен с доказана ефективност по отношение на симптомите, ОК са широко разпространени, лесно достъпни, евтини лекарства с безопасен профил и ограничени странични ефекти при определени групи от пациенти.

 

За какво да се внимава при прием на орални контрацептиви

 

Основната опасност при прием на ОК е свързана с развитието на дълбока венозна тромбоза и повишен риск от емболия. Този страничен ефект се дължи най-вече на естрогеновата компонента, която повишава синтеза на коагулационни фактори от черния дроб.

Противозачатъчни не трябва да се използват от жени с хипертония, с диабет и други болести, засягащи съдовете, предходни сърдечно-съдови инциденти (тромбоза, инфаркт, инсулт, тромбемболия), при жени съмнение за карцином на ендометриума или на млечната жлеза, при бременни жени, при пушачки над 35 годишна възраст, при заболявания на черния дроб (аденоми, жълтеница).

По отношение на тромбофилията (риск от спонтанна повишена съсирваемост на кръвта), пациентите със значими мутации обикновено развиват тромбози в ранна възраст и съобщават за подобен инцидент в миналото. Подобни значими мутации, повишаващи риска при пациенти с тромбофилия, приемащи ОК, според Van Vlijmen et al. са дефицит на антитромбин, дефицит на протеин С или на протеин S, хомозиготност по фактор V Leiden и протромбин – G20210A.

 

Колко дълго могат да се приемат орални контрацептиви

 

Оралните контрацептиви могат да се приемат изключително дълго време, чак до достигане на менопауза, ако е необходимо, което е важно за пациентите с ендометриоза, тъй като това е хронично заболяване и изисква продължително лечение. Това е възможно благодарение на безопасния профил на лекарството.

Според някой проучвания дългото използване на ОК повишава слабо рискa от развитие на рак на гърдата (1,0:1,08, т.е. в нормалната популация 100 на 100 000 жени ще развият карцином на млечната жлеза срещу 110 на 100 000 използващи ОК продължително време >5 години), като рискът се връща към нормалната честота 10 години след преустановяване на приема. Доказано е също така слабо увеличаване на риска от рак на маточната шийка, докато по отношение на карцинома на ендометриума, на яйчника и на дебелото черво ОК имат протективен ефект и намаляват риска спрямо общата популация.

Все пак трябва да се отбележи, че не съществува лекарство, което да има абсолютно никакви странични ефекти. Колкото до индивидуалния риск при всеки пациент, трябва винаги да се вземат предвид странични рискови фактори, придружаващи заболявания и фамилна обремененост.

Оралните контрацептиви могат да се приемат както циклично (под формата на 21/7 или 24/4), така и постоянно (без прекъсване) или пък трициклично (три месеца се приемат всеки ден, прави се прекъсване за 7 дни, след което отново се приемат 3 месеца и т.н.). За нито един от тези режими не е доказано, че е по-добър или ефективен от другите. Затова изборът на схема на прием зависи изцяло от клиничната преценка на специалиста и индивидуалните потребности на пациентката в дадения момент.

Въпреки описаните странични ефекти, медицинските специалисти определят ОК като медикаменти с безопасен профил и според множество проучвания те стоят в основата на симптоматичното лечение на ендометриоза, поради което се препоръчват като лекарства на първи избор. 

 

Нов препарат на пазара 

 

Един от последните лансирани на нашия пазар препарати, разработен с цел поддържане на ефикасността и контрола на месечния цикъл на вече съществуващи дроспиренон (DRSP)/етинилестрадиол(ЕЕ) съдържащи медикаменти, и с по-малко странични ефекти и усложнения, свързани с естрогенната компонента е комбинация от E4/DRSP.

Препаратът комбинира първокласен естествен естроген Е4, който има селективен ефект върху тъканите с биологично неутрален прогестин. Това го прави подходящ контрацептив от първа линия за всички жени, които нямат противопоказания за използването на комбинирана контрацепция.

Няколко характеристики на E4/DRSP могат да повлияят върху приема и поносимостта. Такива са включително неговия нисък потенциал за лекарствено взаимодействие, ограниченото въздействие върху чернодробните параметри и параметри на хемостазата, антиандрогенна активност и дълъг полуживот. Проучванията показват, че това е ефективен, безопасен и добре поносим контрацептивен продукт, който отговаря на много от неудовлетворените нужди в контекста на комбинираните ОК.

В обобщение, нативния E4 в комбинация с дроспиренон показват: висока контрацептивна ефикасност, отличен контрол на цикъла, добър профил на поносимост и безопасност без неочаквани опасения за безопасността, минимални промени в телесното тегло, благоприятен метаболитен профил, поддържане или подобряване на качеството на живот. 

 

Прогестинови препарати

 

Следващата голяма група медикаменти, които ще разгледаме, са прогестиновите препарати. Прогестините, подобно на ОК, са изключително много на брой и тук ще се спрем на най-разпространените и често използвани и в България.

Както вече споменахме, прогестините са синтетични аналози на прогестерона, които проявяват в една или друга степен някои от останалите хормонални ефекти на прогестерона, най-вече андрогенен и минералкортикоиден ефект. Прогестиновите препарати намират основно приложение в лечението на ендометриоза, тъй като те стимулират децидуализацията* (промените в клетките на ендометриума) и последващата атрофия на ендометриозните клетки.

* Децидуализация е процес, който води до значителни промени в клетките на ендометриум в подготовка и по време на бременност.

 

Ефекти от приема на прогестини

 

Въпреки относителната прогестеронова резистентност на ендометриозните огнища, множество клинични проучвания показват много добър ефект от лечението с прогестини при пациентки, особено с умерена и тежка форма на ендометриоза. Прогестините намаляват възпалението в ендометриозните огнища, както и растежа на лезиите.

Прогестините обикновено се поставят на едно стъпало с ОК в препоръките на гинекологичните дружества за лечение на ендометриоза или едно стъпало под тях (т.е. на втори избор). Причината е, че при тях по-често се наблюдават странични ефекти като главоболие, пробивни кръвотечения, наддаване на тегло, омазняване на кожата, акне, а също така обикновено са по-скъпи от ОК, което има значение за продължителното лечение. Прогестините се изписват при пациенти с контраиндикации (противопоказания) за лечение с ОК, най-вече поради повишен риск от тромбози и сърдечно-съдови инциденти. Препаратите се приемат постоянно, без прекъсване, като някои водят до блокиране на овулацията и спиране на цикъла. 

 

Най-често използвани прогестинови препарати

 
Norethisterone acetate – NETA

 

Един от най-разпространените и често използвани прогестинови препарати е Norethisterone acetate – NETA. Проучванията показват, че NETA е особено ефективен за облекчаването на симптомите при пациентки с диспареуния (болезнен полов контакт) и дълбока ендометриоза и ректовагинални нодули. При продължителен прием NETA блокира овулацията при повечето пациентки, намалявайки отделянето на Е2 от яйчниците и съответно ограничава растежа на ендометриозните лезии.

NETA проявява слаб андрогенен ефект, което може да се изрази при някои пациентки с развитие на акне и омазняване на косата и кожата. По ефективност NETA е сравним с ОК и се смята за алтернатива за медикамент на първи избор, ако пациентите имат контраиндикации за прием на противозачатъчни. Италианското министерство на здравеопазването и FDA (American Foods and Drugs Association) одобряват NETA като медикамент за лечение на ендометриоза.

По отношение на страничните ефекти, освен слабият андрогенен ефект, NETA в много високи дози (>40 мг/ден) и продължителен прием може да доведе до повишен риск от тромбози, тъй като част от NETA се метаболизира до Е2. Това обаче това рядко се наблюдава, тъй като стандартната доза е само 5 мг/ден.

Според проучване NETA води до слабо изразено повишаване на холестерола, но не е ясно в дългосрочен план това повишава ли риска от сърдечно-съдови инциденти или не. NETA е един от най-широко използваните медикаменти за лечение на ендометриоза в света поради високата си ефективност, но и поради ниската си цена в сравниение например с друг прогестин, Dienogest, който е разработен специално за пациенти с ендометриоза.

 
Dienogest 

 

Dienogest, наличен в аптечната мрежа под формата на таблетки от 2 mg, е медикамент разработен специално като самостоятелен агент за лечението на ендометриоза. Клиничните проучвания показват, че Dienogest има сходна ефективност с NETA и с GnRH аналозите (които ще разгледаме по-надолу), но за разлика от NETA проявява антиандрогенен ефект, т.е. не се наблюдават характерните за NETA акне и омазняване. Тази характеристика прави Dienogest особено ефективен при пациентки със състояния, повишаващи нивата на мъжките полови хормони, като например синдромът на поликистозните яйчници (СПКЯ), и съпътстваща ендометриоза.

Dienogest блокира овулацията при по-голямата част от пациентките, което води до прекъсване на цикъла, особено в първите месеци от приема на медикамента, но не се смята за абсолютно надежно средство за спиране на овулацията и не трябва да се разчита на него самостоятелно за контрацепция.

Проучванията доказват, че Dienogest има много добър ефект при пациентки с дълбока ендометриоза, особено при възли в ректовагиналния септум или такива на пикочния мехур. Приемът на Dienogest в тези ситуации води до намаляване на болковия синдром и ограничаване размерите на лезията.

Медикаментът може спокойно да се приема продължително време. Проследяването на пациентки с постоянен прием на Dienogest показват, че най-честият страничен ефект е нарушения в менструацията (липса на менструално кървене, пробивни кръвотечения), наблюдавани при 71,9% от пациентите. Наблюдаваните “пробивни” кръвотечения представляват слаби зацапвания извън цикъл, особено през първите няколко месеца от началото на приема, но рядко те са причина за преустановяване на терапията.

 

Levonorgestrel 

 

Следващият прогестин, който ще разгледаме, e Levonorgestrel. Той се съдържа в основата на вътрематочна спирала (или още “песар”). Поставена в кухината на матката, Levonorgestrel действа локално, в рамките на малкия таз, и системни ефекти почти не се наблюдават.

Спиралата е изключително подходяща при симптоми на дисменорея (болезнена менстрауция) и обилни маточни кръвотечения, особено при жени с аденомиоза. По-малка е ефективността ѝ при симптоми на диспареуния и дълбоки ендометриозни нодули. Спиралата с Levonorgestrel не блокира овулацията, не е средство за контрацепция и не е ефективна за постоперативна терапия при пациентки с ендометриозни кисти на яйчниците, тъй като една от теориите за тяхното възникване е от доминантен фоликул и от хеморагично жълто тяло.

Може да се използва и при кърмещи жени, за разлика от останалите прогестеронови препарати и от ОК. Хормоналната спирала има много добър локален ефект в матката и малкия таз и намалява значително менструалното кръвотечение и болката, свързана с него.

Тъй като спиралата е чуждо тяло, след поставянето ѝ матката започва да се контрахира (съкращава) с цел да я отстрани от кухината, което е свързано с дискомфорт и менструалоподобни болки през първите 1-2 месеца от поставянето. Като при всяко чуждо тяло съществува известен риск от развитието на инфекция, поради което максималният срок, за който спиралата може да остане в матката, е 5 години. В дългосрочен план спиралата се понася много добре от пациентките, симптомите на дисменорея и обилно кръвотечение се намаляват значително и рядко се налага премахването на спиралата поради дискомфорт или болка.

 

Вътрематочна спирала. Photo by Reproductive Health Supplies Coalition on Unsplash

 
Dydrogesterone 

 

Друг прогестин, който може да се използва за облекчаване на симптомите при ендометриоза, е Dydrogesterone. Макар и по-често използван при бременни за “задържане” на бременността, проучвания показват, че той също е така ефективен при пациентки с ендометриоза, както и останалите прогестини.

Предимствата на препарата са, че е добре поносим и с много малко странични ефекти. Според едно от проучванията Dydrogesterone води до подобряване на симптомите и намаляване на тазовата болка, дисменореята и диспареунията при 71% от пациентките от 3 до 6 месеца след операция поради ендометриоза.

 
Medroxyprogesterone Acetate (MPA)

 

Един продукт, който към момента трудно се намира в аптечната мрежа в България, но също може да се използва за облекчаване на симптомите на ендометриоза, епрогестина Medroxyprogesterone Acetate (MPA). Това е депо препарат, който се инжектира мускулно и действа в продължение на 3 месеца.

МРА води до много силно и продължително блокиране на овулацията, като нормалната функция на яйчниците се възстановява в рамките на една година след последната инжекция. Това води и до силно редуциране на костната плътност. МРА има слабо изразен андрогенен ефект. Най-силно изразения страничен ефект на МРА са честите и неконтролируеми пробивни кръвотечения, които са и причина за преустановяване на използването му при ¼ от жените. МРА рядко се използва за лечение на ендометриоза и няма много натрупан опит с приложението му, въпреки че има единични проучвания, в които се споменава. 

 

Автор: д-р Атанас Александров

 


Използвана литература:

  1. ESHRE Management of women with endometriosis Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology; ESHRE Endometriosis Guideline Development Group September 2013
  2. Vercellini P, Buggio L, Frattaruolo MP, Borghi A, Dridi D, Somigliana E. Medical treatment of endometriosis-related pain. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Aug;51:68-91. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2018.01.015 . Epub 2018 Feb 15. PMID: 29530425.
  3. Sauvan M, Chabbert-Buffet N, Canis M, Collinet P, Fritel X, Geoffron S, Legendre G, Wattier JM, Fernandez H. Traitement médical de l’endométriose douloureuse sans infertilité, RPC Endométriose CNGOF-HAS [Medical treatment for the management of painful endometriosis without infertility: CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines]. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2018 Mar;46(3):267-272. French. doi: 10.1016/j.gofs.2018.02.028 . Epub 2018 Mar 3. PMID: 29510966.
  4. van Vlijmen EF, Wiewel-Verschueren S, Monster TB, Meijer K. Combined oral contraceptives, thrombophilia and the risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2016 Jul;14(7):1393-403. doi: 10.1111/jth.13349. Epub 2016 Jun 16. PMID: 27121914.
  5. Marquardt RM, Kim TH, Shin JH, Jeong JW. Progesterone and Estrogen Signaling in the Endometrium: What Goes Wrong in Endometriosis? Int J Mol Sci. 2019 Aug 5;20(15):3822. doi: 10.3390/ijms20153822. PMID: 31387263; PMCID: PMC6695957.