Ретроградна менструация: теориите за ендометриозата

Ендометриозата е хронично, естроген-зависимо заболяване с автоимунен характер, което засяга милиони жени по света, но въпреки това остава често неразбрано и неглижирано. Една от най-разпространените теории за нейния произход е тази за т.нар. ретроградна менструация, предложена от д-р Джон Сампсън през 1920 г. Според нея менструалната кръв, съдържаща ендометриални клетки, навлиза в коремната кухина чрез фалопиевите тръби, имплантира се върху перитонеума и започва да расте, формирайки лезии.

Въпреки популярността на тази теория, съвременните научни изследвания показват, че ретроградната менструация сама по себе си не е достатъчна причина за развитието на ендометриоза. Повечето жени имат ретроградна менструация в определени моменти от живота си, но само малък процент от тях развиват заболяването. Това насочва учените към по-комплексни обяснения, включващи генетични фактори, имунологични дисфункции, хормонални влияния и възпалителни процеси.

В тази статия ще разгледаме защо ретроградната менструация не може да бъде единственото обяснение за ендометриозата и кои други фактори играят роля в развитието на заболяването.

Какво е ретроградна менструация?

Ретроградната менструация е физиологичен феномен, при който част от менструалната кръв, вместо да бъде изхвърлена от матката през цервикалния канал и влагалището, преминава обратно през фалопиевите тръби и навлиза в коремната кухина. Този процес е известен също като „обратно изтичане на менструален поток“ и е документиран като нормално явление при значителен процент от жените в репродуктивна възраст.

Физиологичен механизъм

Менструалната кръв съдържа не само кръвни клетки, но също така десквамиран ендометриум (ендометриална тъкан), която е била подложена на циклични хормонални промени в отговор на естрогените и прогестерона.

Менструалната кръв преминава през отворените фалопиеви тръби, движейки се към коремната кухина, обикновено под въздействието на вътрематочното налягане. Това е възможно поради връзката между матката, фалопиевите тръби и перитонеалната кухина – отворена система, която позволява движение на течности. Веднъж достигнала коремната кухина, менструалната кръв и клетките от десквамирания ендометриум обикновено се фагоцитират и елиминират от имунните клетки, включително чрез макрофагите, и чрез лимфната система.

Ретроградната менструация се наблюдава при 90% от жените в репродуктивна възраст според различни проучвания. Това показва, че процесът сам по себе си е физиологичен и не води непременно до патологични състояния.

Има някои фактори, които улесняват ретроградната менструация, като такива са:

Структурни фактори: Например стеноза (стеснение) на цервикалния канал, малформации на матката или фалопиевите тръби.
Функционални фактори: Повишено вътрематочно налягане, предизвикано от силни маточни контракции по време на менструация.
Индивидуални особености: Различия в анатомията на женската репродуктивна система.

Менструалната кръв и клетките, попаднали в коремната кухина, обикновено се елиминират чрез следните механизми:

Фагоцитоза: Активност на макрофагите (вид бели кръвни клетки, част от имунната система), които абсорбират ендометриалните клетки.
Имунна регулация: Противовъзпалителни медиатори предотвратяват хроничното възпаление в перитонеалната кухина.
Лимфна и венозна дренажна система: Помагат за изчистване на течността и клетъчните отпадъци.

Докато ретроградната менструация се смята за потенциален механизъм за разпространение на ендометриални клетки в коремната кухина, тя сама по себе си не е достатъчна за развитието на ендометриоза. В случая, критична роля играят:

Имунологична дисфункция: При ендометриоза се наблюдава нарушение в способността на организма да елиминира ендометриалните клетки.
Хормонална среда: Естроген-зависимата пролиферация (разрастване) на ендометриалната тъкан е ключов фактор.
Генетична предиспозиция: Определени генетични маркери се свързват с повишен риск от развитие на заболяването.

Какво е ендометриоза?

Photo by Engin Akyurt

Ендометриозата е хронично, естроген-зависимо заболяване, при което тъкан, подобна на ендометриума (лигавицата на матката), се открива извън маточната кухина. Тази тъкан може да се разположи върху яйчниците, фалопиевите тръби, перитонеума, червата или други органи в тазовата област и извън нея. Под влияние на хормоналните промени по време на менструалния цикъл тези ектопични ендометриални клетки се държат подобно на нормалния ендометриум – нарастват, кървят и предизвикват възпаление.

Симптоми на ендометриозата

Тазова болка: Най-честият симптом, като може да бъде хронична или циклична (свързана с менструацията).
Дисменорея: Болезнена менструация, често неповлияваща се от стандартни обезболяващи.
Диспареуния: Болка по време на полов акт.
Инфертилитет: Около 30-50% от жените с ендометриоза имат затруднения със забременяването.
Други симптоми: Психически симптоми (постоянна умора, тревожност, депресивни състояния), стомашно-чревни проблеми (запек, диария, болка при дефекация), болка при уриниране, особено по време на менструация, както и много други.

Причини за ендометриозата

Причините за ендометриозата все още не са напълно изяснени. Смята се, че заболяването се дължи на комбинация от фактори, включително:

Имунологични нарушения: Неправилна имунна реакция, която позволява на ектопичната ендометриална тъкан да оцелява и расте.
Хормонална регулация: Заболяването е естроген-зависимо, което обяснява защо се влошава в репродуктивната възраст.
Генетична предиспозиция: Жените с фамилна анамнеза за ендометриоза са с по-висок риск.

Има различни теории за произхода на заболяването, включително ретроградната менструация, метаплазия на перитонеума или ембрионални остатъци. Тях ще разгледаме в тази статия, като ще обърнем специално внимание на първата теория на д-р Сампсън.

Теорията за ретроградна менструация на д-р Сампсън (имплантационна теория)

През 1920 г. д-р Джон Сампсън, американски гинеколог, формулира теорията за ретроградната менструация, която става основополагаща за разбирането на ендометриозата през 20-ти век. Според тази теория, ендометриозата възниква, когато част от менструалната кръв, съдържаща ендометриални клетки, преминава обратно през фалопиевите тръби и навлиза в коремната кухина, вместо да бъде изхвърлена през влагалището. Тези клетки се имплантират върху перитонеума и други органи в тазовата област, където продължават да се развиват и функционират подобно на нормалния ендометриум. Основните постулати на теорията са:

Ретроградният поток на менструална кръв е основен механизъм за пренасяне на ендометриални клетки извън матката.
Ендометриалните клетки, които достигат коремната кухина, се имплантират върху перитонеалната повърхност или други органи.
Хормоналното и възпалителното влияние в тазовата област подпомагат оцеляването, растежа и пролиферацията на тези клетки.

Д-р Сампсън наблюдава, че ретроградната менструация е често срещана при жените, но ендометриозата се развива само при някои от тях, което предполага, че са необходими и допълнителни фактори като хормонална среда и имунологични особености. Изследванията му установяват сходства между имплантираната тъкан при ендометриоза и нормалния ендометриум, подкрепяйки хипотезата, че източникът на ендометриозните лезии са клетките от маточната лигавица. Неговата теория създава важна основа за разбирането на ендометриозата, защото:

Основополагаща рамка: Теорията за ретроградната менструация осигурява първото систематично обяснение на ендометриозата, като идентифицира конкретен механизъм за разпространение на ендометриалните клетки извън матката.
Диагностичен фокус: Тя насочва вниманието към тазовите структури като изследванията се концентрират върху наблюдение на перитонеума и яйчниците за откриване на лезии.
Терапевтично влияние: Теорията насърчава разработването на хирургични и хормонални методи за лечение, целящи намаляване на менструалния поток и премахване на имплантираните лезии.

Въпреки историческото си значение, теорията за ретроградната менструация не обяснява напълно всички случаи на ендометриоза, защото има множество ограничения, а част от тях включват факта, че ретроградната менструация е често срещана, но не всички жени с този феномен развиват ендометриоза. Също така, тя не предоставя обяснение за ектопични лезии извън тазовата кухина, например в белите дробове или мозъка, защото те не могат да бъдат обяснени само чрез ретроградния поток. Ролята на имунната система и генетичните фактори остава недостатъчно изяснена в рамките на тази теория.

Защо ретроградната менструация не е достатъчна причина за ендометриоза?

Ретроградната менструация е често срещан физиологичен феномен, наблюдаван при приблизително 90% от жените в репродуктивна възраст, но само малка част от тях развиват ендометриоза. Това показва, че ретроградният поток на менструална кръв сам по себе си не е достатъчен за развитието на заболяването. Ендометриозата е комплексно състояние, чието възникване се дължи на взаимодействието на множество фактори – имунологични, генетични, епигенетични, хормонални и възпалителни.

Един от важните трудове по темата [1], този на Виктория Холт и Ноел Вейс от ноември 2000 г., подчертава, че ретроградният поток не води автоматично до образуване на ектопична ендометриална тъкан. Това предполага, че са необходими допълнителни фактори, които да позволят на тези клетки да оцелеят, да се имплантират и да пролиферират.

Нормално, ендометриалните клетки, попаднали в коремната кухина чрез ретроградната менструация, трябва да бъдат елиминирани от имунната система. При жените с ендометриоза обаче този процес е нарушен. Някои причини за това включват:

Дефицит на макрофагите: Макрофагите са ключови за фагоцитозата на ектопичните ендометриални клетки. При ендометриоза често се наблюдава понижена активност на тези клетки.
Противовъзпалителна реакция: Вместо да унищожава клетките, имунната система може да създаде среда, която подпомага тяхното преживяване и растеж.
Повишена продукция на възпалителни медиатори: При ендометриоза се откриват високи нива на цитокини, простагландини и други възпалителни молекули, които стимулират растежа на ектопичната тъкан.

Важни фактори, оставащи незасегнати в теорията на д-р Сампсън

В проучването си от февруари 2002 г. [2], Рафет Газвани и Алан Темлетън подчертават, че жените с ендометриоза често имат нарушен механизъм за имунен отговор, който позволява на ендометриалните клетки да избягват апоптозата (програмираната клетъчна смърт).

Други важни фактори, на които трябва да се обърне внимание, са генетичните и епигенетичните. Ендометриозата се среща по-често при жени с фамилна анамнеза за заболяването, което подсказва генетичен компонент. Геномни анализи идентифицират генетични варианти, свързани с възпалителните процеси и хормоналната регулация, които могат да повишат риска от ендометриоза (HOXA10, WNT4, VEZT).

Епигенетичните промени, като метилирането на ДНК или промени в хистоновите белтъци, могат да повлияят експресията на гени, свързани с имунния отговор и хормоналната регулация. Например, хиперметилирането на гени, участващи в апоптозата, може да позволи на ендометриалните клетки да оцелеят в необичайна среда.

Ендометриозата е естроген-зависимо заболяване. Високите локални концентрации на естрогени стимулират растежа и пролиферацията на ендометриалните клетки. Също така, в ектопичните тъкани се наблюдава повишена активност на ензима ароматаза, който преобразува андрогените в естрогени.

При жените с ендометриоза често се наблюдава намалена чувствителност към прогестерон, който нормално би трябвало да потиска растежа на ендометриалните клетки.

Възпалението играе централна роля в патогенезата на ендометриозата. При жени с ендометриоза перитонеалната течност съдържа високи нива на възпалителни медиатори (TNF-α, IL-1β, IL-6). Възпалителните процеси подпомагат формирането на нови кръвоносни съдове, които осигуряват хранителни вещества за растящата ектопична тъкан.

Проблемът с теорията за ретроградна менструация като причина за ендометриоза

Историческата теория на д-р Сампсън, макар и значима за ранното изследване на ендометриозата, създава погрешното впечатление, че ретроградната менструация е единствената причина за заболяването. Това опростено разбиране игнорира сложността на заболяването, включително генетичните, хормоналните и имунологичните фактори, които играят съществена роля в развитието на ендометриозата.

Опростеното фокусиране върху ретроградната менструация може да забави изследванията за други потенциални механизми на заболяването. Това разбиране създава неоснователни страхове у жените с ретроградна менструация, които смятат, че са предразположени към ендометриоза само на базата на този феномен.

Ретроградната менструация е нормален физиологичен процес, който се наблюдава при до 90% от жените в репродуктивна възраст. Фактът, че само малка част от тях развиват ендометриоза, показва, че ретроградната менструация сама по себе си не е патологична.

Ендометриозата е мултифакторно състояние, което включва сложни взаимодействия между хормонални, генетични и имунологични процеси. Свеждането на заболяването до една единствена причина е не само неточно, но и вредно за разбирането на заболяването и подкрепата за жените, които живеят с него.

Други теории за причините за ендометриозата

Photo by Sora Shimazaki

Ендометриозата е комплексно заболяване, чието възникване не може да бъде обяснено с една единствена теория. Теориите за произхода на ендометриозата се фокусират върху взаимодействието на клетъчни, генетични, имунни и хормонални процеси.

Теорията за клетъчната метаплазия (Метапластична теория)

Тази теория предполага, че клетки от перитонеума (мезотелиални клетки), под въздействието на определени стимули, могат да претърпят метаплазия (трансформация) и да се превърнат в ендометриоподобни клетки.

Клетъчната метаплазия обяснява случаи на ендометриоза в нетипични локализации, като бели дробове или мозък, където ретроградната менструация не може да достигне. Наблюдавана е повишена експресия на определени генетични и епигенетични фактори, които стимулират трансформацията на клетките.

Тази теория подчертава значението на локалната клетъчна среда и въздействието на хормонални и възпалителни фактори върху метапластичния процес.

Теорията за ембрионалните остатъци (Мюлерова теория)

Според тази теория, ендометриозата може да произхожда от остатъци от ембрионална тъкан (Мюлерови канали), които не са се развили правилно по време на ембриогенезата. Обяснява редките случаи на ендометриоза при мъже, особено при такива с хормонална терапия или генетични аномалии. Подкрепя случаи на ендометриоза, локализирана в области, далеч от таза. Тази теория поставя акцент върху ролята на вродените аномалии и епигенетичните промени в развитието на заболяването.

Теорията за лимфна и кръвоносна дисеминация (Теория за васкуларната и лимфната дисеминация)

Тази теория предполага, че ендометриалните клетки могат да бъдат транспортирани чрез лимфната или кръвоносната система и да се имплантират в отдалечени органи. Това обяснява откриването на ендометриални клетки в лимфни възли и кръвна циркулация на жени с ендометриоза, както и случаите на ендометриоза в белите дробове, очите, венците и дори в мозъка. Теорията за лимфната и кръвоносната дисеминация подчертава важността на системната циркулация в разпространението на заболяването, особено при случаи на извънтазова ендометриоза.

Имунологична теория (дисфункция на имунната система)

Имунологичната теория за ендометриозата предполага, че заболяването възниква в резултат на нарушен имунен отговор, който позволява на ендометриалните клетки, попаднали извън матката, да оцелеят, да се имплантира и да растат. При здрави жени имунната система ефективно разпознава и елиминира тези клетки чрез механизми като фагоцитоза от макрофаги и цитотоксична активност на NK (Natural Killer) клетки. При жени с ендометриоза обаче са наблюдавани дефицити в активността на макрофагите, намален брой и функция на NK клетките, както и повишени нива на възпалителни цитокини (IL-6, TNF-α, IL-1β) в перитонеалната течност.

Тази дисрегулация създава хронична възпалителна среда, която стимулира ангиогенезата (образуване на нови кръвоносни съдове) и клетъчната пролиферация, подпомагайки растежа на ектопичните лезии. Освен това, наличието на автоимунни заболявания (като лупус и ревматоиден артрит) при някои жени с ендометриоза подсказва за възможна връзка между заболяването и нарушения в имунната толерантност. Тези открития подчертават значението на имунологичните механизми в патогенезата на ендометриозата и отварят нови възможности за имуномодулиращи терапии, които могат да подпомогнат лечението на заболяването.

Теория за околната среда и ендокринните дисруптори

Теорията за околната среда и ендокринните дисруптори предполага, че замърсителите и синтетичните химикали, които влияят на хормоналния баланс, могат да допринесат за развитието на ендометриоза. Ендокринните дисруптори като диоксини, бисфенол А (BPA), фталати и полихлорирани бифенили (PCB) са широко разпространени в индустриалните емисии, пластмасите, козметичните и почистващите продукти. Тези вещества могат да имитират или блокират действието на естествените хормони, като повишават локалните нива на естроген и предизвикват хормонален дисбаланс, който благоприятства растежа на ектопичната ендометриална тъкан. Проучвания върху животни показват, че експозицията на диоксини води до по-висока честота на ендометриозоподобни лезии, а при жените, изложени на високи нива на тези замърсители, се наблюдава повишен риск от развитие на заболяването [3]. Освен хормоналните ефекти, ендокринните дисруптори могат също така да модифицират имунната функция и възпалителните процеси, като по този начин създават благоприятна среда за развитието на ендометриоза. Тази теория подчертава необходимостта от по-строг контрол върху химичните замърсители и тяхното влияние върху женското репродуктивно здраве.

Какво представляват генетичната и епигенетичната теория за ендометриозата?

Генетичната теория за ендометриозата предполага, че заболяването има значителна наследствена компонента, която определя предразположението на определени жени към развитието на това състояние. Въз основа на множество научни доказателства, тази теория предлага логично и подкрепено от данни обяснение за появата на ендометриоза.

Жените, които имат родственици от първа степен с ендометриоза (майка, сестра), са със значително по-висок риск да развият заболяването – между 6 и 10 пъти по-голям в сравнение с общата популация. Еднояйчните близнаци показват по-висока честота на ендометриоза в сравнение с двуяйчни близнаци, което подчертава значението на генетичната компонента.

Идентифициране на генетични варианти

Съвременните геномни проучвания (GWAS – Genome-Wide Association Studies) идентифицират специфични гени и генетични варианти, свързани с повишен риск от ендометриоза:

WNT4: Участва в репродуктивното развитие и хормоналната регулация.
VEZT: Ген, свързан с клетъчната адхезия и миграция, които са ключови за имплантацията на ектопичната ендометриална тъкан.
HOXA10: Регулатор на ембрионалното развитие на репродуктивните органи.
KRAS: Свързан с клетъчна пролиферация, която играе роля в растежа на ектопичната тъкан.

Тези открития демонстрират, че определени генетични вариации могат да предразположат жените към дисфункция в процесите на клетъчна адхезия, възпаление и имунна регулация.

Епигенетични промени

Освен наследствените фактори, епигенетичните механизми (промени в генната експресия без промяна в ДНК секвенцията) също играят ключова роля в ендометриозата:

ДНК метилиране – хиперметилиране на промоторните региони на гени, свързани с имунната регулация и апоптозата, води до понижена експресия на анти-възпалителни гени, което подпомага хроничното възпаление и клетъчната преживяемост.
Хистонова модификация – промени в ацетилирането и метилирането на хистонови белтъци водят до абнормно активиране или потискане на гени, свързани с клетъчния растеж, възпалението и хормоналната регулация.
Некодиращи РНК молекули (микроРНК) – дисрегулацията на miRNA може да повлияе на възпалителните процеси, клетъчната адхезия и ангиогенезата, като така създава благоприятна среда за ендометриозните лезии.

Тези епигенетични промени могат да бъдат повлияни от хормоналната среда, възпалението и фактори на околната среда като ендокринни дисруптори. Тъй като епигенетичните модификации са обратими, те предлагат потенциални нови терапевтични стратегии за лечение на ендометриоза, насочени към възстановяване на нормалния генен баланс.

Генетика и имунологична дисфункция

Генетичните изменения могат да доведат до нарушения в имунната система, които позволяват на ектопичната ендометриална тъкан да оцелява и расте, заради:

Нарушена апоптоза: Програмираната клетъчна смърт е нарушена, което позволява на ендометриалните клетки да оцелеят извън матката.
Хиперактивност на възпалителните медиатори: Генетичните варианти, свързани с възпалителни пътища (като IL-1, IL-6), са свързани и с повишен риск от ендометриоза.

Значение на генетичната и епигенетичната теория

Генетичната теория обяснява и защо ендометриозата има различни форми и степени на тежест:

Лека повърхностна ендометриоза.
Тежка, дълбоко инфилтрираща ендометриоза.

Различните генетични и епигенетични профили на пациентките могат да обяснят разнообразието в клиничните прояви и отговора на лечението.

Генетичната теория успешно обяснява редки случаи на ендометриоза като ендометриоза при мъже (обикновено свързана с генетични аномалии или хормонална терапия) и случаи на заболяване в нетипични локализации като мозъка или белите дробове.

Генетичната теория насочва изследванията към персонализирана медицина:

Разработване на генетични тестове за идентифициране на жени с висок риск.
Насочване към специфични молекулярни пътища, включително възпалителни и хормонални процеси, с цел разработване на нови терапии.
Генетичните и епигенетични изследвания отварят възможности за по-прецизна диагностика и лечение.

В заключение

Ендометриозата е сложно и хронично заболяване, което изисква повече внимание, информираност и съпричастност от обществото, здравните специалисти и научните изследователи. Жените, страдащи от ендометриоза, често преминават през години на недиагностицирана болка, инфертилитет и влошено качество на живот. Това е крайно неприемливо, особено в контекста на съвременната медицина.

Надеждата ни е, че научната общност ще се фокусира върху по-нататъшни изследвания, свързани с ендометриозата, фокусирани върху:

Диагностика: Нужни са нови, по-ефективни и неинвазивни методи за ранна диагностика. Възможността за откриване на заболяването чрез кръвни или дихателни тестове, биомаркери или генетични анализи би революционизирала грижата за пациентките.
Лечение: Съществуващите хормонални терапии често имат изключително сериозни странични ефекти и не са подходящи за всички жени. Инвестицията в персонализирани терапии, базирани на генетичния и епигенетичния профил на пациентките, би довела до по-добри резултати.

Ендометриозата засяга милиони жени по света и за нейното разбиране, диагностика и лечение е необходима съвместна работа на пациенти, лекари, изследователи и общество. Нека се стремим към свят, в който нито една жена не трябва да приема болката като нещо „нормално“ и в който всяка пациентка получава необходимата грижа, подкрепа и надежда за пълноценен живот.

Източници:

[1] Holt, Victoria L.; Weiss, Noel S.. Recommendations for the Design of Epidemiologic Studies of Endometriosis. Epidemiology 11(6):p 654-659, November 2000. https://journals.lww.com/epidem/fulltext/2000/11000/recommendations_for_the_design_of_epidemiologic.7.aspx

[2] Gazvani R, Templeton A. Peritoneal environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis. Reproduction. 2002 Feb;123(2):217-26. doi: 10.1530/rep.0.1230217. PMID: 11866688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11866688/

[3] Rier SE, Martin DC, Bowman RE, Dmowski WP, Becker JL. Endometriosis in rhesus monkeys (Macaca mulatta) following chronic exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Fundam Appl Toxicol. 1993 Nov;21(4):433-41. doi: 10.1006/faat.1993.1119. PMID: 8253297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8253297/

Автор: Самуела Вълкова